智能響應水凝膠在慢性創(chuàng)面治療中的應用
發(fā)布時間：
2020-11-21
慢性創(chuàng)面是指因外界或內在因素導致創(chuàng)面在一定時間內不能通過及時有序地修復而愈合的創(chuàng)面。慢性創(chuàng)面往往伴隨著細菌感染、局部缺血、微循環(huán)障礙、細胞代謝障礙和過度、氧化應激和免疫細胞浸潤，形成特殊的創(chuàng)面微環(huán)境，阻礙藥物遞送。
慢性創(chuàng)面是指因外界或內在因素導致創(chuàng)面在一定時間內不能通過及時有序地修復而愈合的創(chuàng)面。慢性創(chuàng)面往往伴隨著細菌感染、局部缺血、微循環(huán)障礙、細胞代謝障礙和過度、氧化應激和免疫細胞浸潤，形成特殊的創(chuàng)面微環(huán)境，阻礙藥物遞送。
水凝膠
智能響應水凝膠不僅能夠吸收創(chuàng)面滲出液，清除壞死組織，為創(chuàng)面愈合提供干凈濕潤的環(huán)境，還能夠響應生理或外界的刺激，發(fā)生物理性質、化學結構或二者兼具的變化，選擇性釋放藥物，實現(xiàn)按需給藥，提高藥物的生物利用度，在慢性創(chuàng)面愈合方面具有獨特的優(yōu)勢。
根據(jù)不同的外界刺激環(huán)境條件，用于創(chuàng)面愈合的智能響應水凝膠主要包括pH響應、溫度響應、酶響應和光響應水凝膠等。
01 pH響應水凝膠
健康皮膚或急性愈合創(chuàng)面呈微酸性，pH值在4 ~ 6范圍內，慢性創(chuàng)面由于細菌感染等原因，pH值升至7.3~10，因此，可根據(jù)正常組織和慢性創(chuàng)面之間pH的差異，構建pH響應水凝膠，選擇性遞送藥物。
美國普渡大學Babak Ziaie教授課題組以具有pH敏感性的聚甲基丙烯酸-甲基丙烯酰胺凝膠為啟動器，通過可擴展的分層制造技術制作出一種2×2 陣列pH響應皮膚貼劑，用于慢性創(chuàng)面感染區(qū)治療。該貼劑可承受8 kPa的反壓力，在創(chuàng)面堿性pH刺激下，凝膠溶脹，致使彈性膜破裂，觸發(fā)抗生素緩慢釋放，速度低于0.1 μL/min，時間長達4 h，可有效抑制銅綠假單胞菌生長。
▲ 智能皮膚貼劑響應創(chuàng)面pH釋放藥物的示意圖
02 溫度響應水凝膠
溫度響應水凝膠一般同時含有親水和疏水基團，具有溫度響應的相轉變性質， 這一溫度轉變點即為相變溫度。
原位注射熱敏水凝膠可用于大面積創(chuàng)面治療，天津南開大學王淑芳教授課題組采用聚（N-異丙基丙烯酰胺）（PNIPAM）和聚γ-谷氨酸（γ-PGA）構建了一種相變溫度為28.2 ℃的熱敏感水凝膠（PP），以遞送超氧化物歧化酶（SOD），清除超氧陰離子，促進創(chuàng)面愈合。結果表明PP水凝膠具有良好的生物相容性，溶脹率高達1470±110%，40 h后含水量仍可保持68±1.6%，能夠保護SOD不被降解，促進糖尿病大鼠創(chuàng)面愈合，提高治療效果，在創(chuàng)面修復方面具有良好的應用前景。
▲原位注射熱敏水凝膠的制備和體內作用機制
03 酶響應水凝膠
慢性創(chuàng)面中金屬基質蛋白酶（MMP-1、MMP-2和MMP-9）、彈性蛋白酶、組織蛋白酶G等分泌增加，因此可構建酶響應水凝膠。
浙江理工大學姚菊明教授課題組將金屬螯合二肽（L-肌肽）和姜黃素共載于蠶絲蛋白水凝膠（L-car@cur/SF），用于感染性糖尿病創(chuàng)面治療。研究發(fā)現(xiàn)該水凝膠具有明顯的抗氧化作用，能夠通過螯合MMP-9活性中心的Zn2+離子，使其失活，抑制小鼠創(chuàng)面細菌生長，提高糖尿病小鼠創(chuàng)面愈合效率。
▲ L-car@cur/SF水凝膠的形成和滅活糖尿病創(chuàng)面MMP-9活性的作用機制
04 光響應水凝膠
光響應水凝膠可在紫外光、可見光或近紅外光等誘導下形成交聯(lián)結構或發(fā)生降解。
中科院上海硅酸鹽研究所吳成鐵課題組以葡萄籽提取物原花青素（OPC）為光熱引發(fā)劑，與CaSiO3納米線、海藻酸鈉和L（+）-谷氨酸聯(lián)合制備成前體水凝膠，經(jīng)3D打印技術獲得水凝膠支架，用于黑色素瘤和創(chuàng)面治療。該水凝膠支架的光熱性和流變性可通過控制近紅外光強度、OPC含量來調控，其具有良好的機械性能，能有效抑制黑色素瘤生長，促進人皮膚成纖維細胞和人臍靜脈內皮細胞增殖和遷移，促進腫瘤創(chuàng)面和糖尿病創(chuàng)面的血管生成和皮膚再生。
▲ NIR刺激水凝膠支架治療黑色素瘤和創(chuàng)面的示意圖
觀點分享
智能響應水凝膠為慢性難愈合創(chuàng)面的治療帶來新的希望，但目前已有的智能水凝膠仍然存在支撐力度不夠，易引發(fā)機體免疫反應，響應靈敏度低，釋藥量和釋藥周期難以精確控制等問題。
因此，將透明質酸、海藻酸、多肽、蛋白等天然高分子材料優(yōu)異的生物相容性和合成高分子材料優(yōu)異的力學等性能相結合，構建綜合性能良好的智能響應水凝膠，徹底實現(xiàn)精準藥物遞送仍然是一個巨大的挑戰(zhàn)。
此外，慢性創(chuàng)面的微環(huán)境復雜多變，為智能響應水凝膠的構建帶來極大困難，目前的研究報道非常有限，亟需開發(fā)適于慢性創(chuàng)面的智能響應水凝膠。
中藥
中藥在慢性創(chuàng)面治療的應用非常廣泛，具有較好的臨床效果和使用價值，但存在治療緩慢，藥材有效成分利用率低等問題，利用智能響應水凝膠遞送中藥或其有效成分，有望提高藥物生物利用度，改善靶向性，實現(xiàn)中藥不同組分多靶點可控型遞送，增強治療效果，契合中藥“因時制宜”、“擇時服藥”的施藥思想，具有廣闊的應用前景。
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