智能響應水凝膠在慢性創面治療中的應用
發布時間：
2020-11-21
慢性創面是指因外界或內在因素導致創面在一定時間內不能通過及時有序地修復而愈合的創面。慢性創面往往伴隨著細菌感染、局部缺血、微循環障礙、細胞代謝障礙和過度、氧化應激和免疫細胞浸潤，形成特殊的創面微環境，阻礙藥物遞送。
慢性創面是指因外界或內在因素導致創面在一定時間內不能通過及時有序地修復而愈合的創面。慢性創面往往伴隨著細菌感染、局部缺血、微循環障礙、細胞代謝障礙和過度、氧化應激和免疫細胞浸潤，形成特殊的創面微環境，阻礙藥物遞送。
水凝膠
智能響應水凝膠不僅能夠吸收創面滲出液，清除壞死組織，為創面愈合提供干凈濕潤的環境，還能夠響應生理或外界的刺激，發生物理性質、化學結構或二者兼具的變化，選擇性釋放藥物，實現按需給藥，提高藥物的生物利用度，在慢性創面愈合方面具有獨特的優勢。
根據不同的外界刺激環境條件，用于創面愈合的智能響應水凝膠主要包括pH響應、溫度響應、酶響應和光響應水凝膠等。
01 pH響應水凝膠
健康皮膚或急性愈合創面呈微酸性，pH值在4 ~ 6范圍內，慢性創面由于細菌感染等原因，pH值升至7.3~10，因此，可根據正常組織和慢性創面之間pH的差異，構建pH響應水凝膠，選擇性遞送藥物。
美國普渡大學Babak Ziaie教授課題組以具有pH敏感性的聚甲基丙烯酸-甲基丙烯酰胺凝膠為啟動器，通過可擴展的分層制造技術制作出一種2×2 陣列pH響應皮膚貼劑，用于慢性創面感染區治療。該貼劑可承受8 kPa的反壓力，在創面堿性pH刺激下，凝膠溶脹，致使彈性膜破裂，觸發抗生素緩慢釋放，速度低于0.1 μL/min，時間長達4 h，可有效抑制銅綠假單胞菌生長。
▲ 智能皮膚貼劑響應創面pH釋放藥物的示意圖
02 溫度響應水凝膠
溫度響應水凝膠一般同時含有親水和疏水基團，具有溫度響應的相轉變性質， 這一溫度轉變點即為相變溫度。
原位注射熱敏水凝膠可用于大面積創面治療，天津南開大學王淑芳教授課題組采用聚（N-異丙基丙烯酰胺）（PNIPAM）和聚γ-谷氨酸（γ-PGA）構建了一種相變溫度為28.2 ℃的熱敏感水凝膠（PP），以遞送超氧化物歧化酶（SOD），清除超氧陰離子，促進創面愈合。結果表明PP水凝膠具有良好的生物相容性，溶脹率高達1470±110%，40 h后含水量仍可保持68±1.6%，能夠保護SOD不被降解，促進糖尿病大鼠創面愈合，提高治療效果，在創面修復方面具有良好的應用前景。
▲原位注射熱敏水凝膠的制備和體內作用機制
03 酶響應水凝膠
慢性創面中金屬基質蛋白酶（MMP-1、MMP-2和MMP-9）、彈性蛋白酶、組織蛋白酶G等分泌增加，因此可構建酶響應水凝膠。
浙江理工大學姚菊明教授課題組將金屬螯合二肽（L-肌肽）和姜黃素共載于蠶絲蛋白水凝膠（L-car@cur/SF），用于感染性糖尿病創面治療。研究發現該水凝膠具有明顯的抗氧化作用，能夠通過螯合MMP-9活性中心的Zn2+離子，使其失活，抑制小鼠創面細菌生長，提高糖尿病小鼠創面愈合效率。
▲ L-car@cur/SF水凝膠的形成和滅活糖尿病創面MMP-9活性的作用機制
04 光響應水凝膠
光響應水凝膠可在紫外光、可見光或近紅外光等誘導下形成交聯結構或發生降解。
中科院上海硅酸鹽研究所吳成鐵課題組以葡萄籽提取物原花青素（OPC）為光熱引發劑，與CaSiO3納米線、海藻酸鈉和L（+）-谷氨酸聯合制備成前體水凝膠，經3D打印技術獲得水凝膠支架，用于黑色素瘤和創面治療。該水凝膠支架的光熱性和流變性可通過控制近紅外光強度、OPC含量來調控，其具有良好的機械性能，能有效抑制黑色素瘤生長，促進人皮膚成纖維細胞和人臍靜脈內皮細胞增殖和遷移，促進腫瘤創面和糖尿病創面的血管生成和皮膚再生。
▲ NIR刺激水凝膠支架治療黑色素瘤和創面的示意圖
觀點分享
智能響應水凝膠為慢性難愈合創面的治療帶來新的希望，但目前已有的智能水凝膠仍然存在支撐力度不夠，易引發機體免疫反應，響應靈敏度低，釋藥量和釋藥周期難以精確控制等問題。
因此，將透明質酸、海藻酸、多肽、蛋白等天然高分子材料優異的生物相容性和合成高分子材料優異的力學等性能相結合，構建綜合性能良好的智能響應水凝膠，徹底實現精準藥物遞送仍然是一個巨大的挑戰。
此外，慢性創面的微環境復雜多變，為智能響應水凝膠的構建帶來極大困難，目前的研究報道非常有限，亟需開發適于慢性創面的智能響應水凝膠。
中藥
中藥在慢性創面治療的應用非常廣泛，具有較好的臨床效果和使用價值，但存在治療緩慢，藥材有效成分利用率低等問題，利用智能響應水凝膠遞送中藥或其有效成分，有望提高藥物生物利用度，改善靶向性，實現中藥不同組分多靶點可控型遞送，增強治療效果，契合中藥“因時制宜”、“擇時服藥”的施藥思想，具有廣闊的應用前景。
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