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基于微孔陣列Janus膜的自泵型生物復合敷料促進糖尿病創面修復的研究

發布時間：

2020-12-03

Janus是古希臘羅馬神話中的兩面神，具有朝向相對的兩張臉，寓意回憶過去和展望未來。1991年法國科學家De Gennes在諾貝爾演講中首次使用Janus來代表具有不同化學組成或性能的非對稱結構。Janus材料由于形貌結構或化學組成的各向異性，可將多種性質或功能集于一體，主要包括Janus粒子、Janus薄片和Janus膜等，在藥物遞送尤其是中藥復雜成分共遞送方面具有重大潛在研究價值。

　　Janus是古希臘羅馬神話中的兩面神，具有朝向相對的兩張臉，寓意回憶過去和展望未來。

　　1991年法國科學家De Gennes在諾貝爾演講中首次使用Janus來代表具有不同化學組成或性能的非對稱結構。Janus材料由于形貌結構或化學組成的各向異性，可將多種性質或功能集于一體，主要包括Janus粒子、Janus薄片和Janus膜等，在藥物遞送尤其是中藥復雜成分共遞送方面具有重大潛在研究價值。

　　糖尿病潰瘍發生率高、治愈率低、花費巨大，是醫藥領域亟待解決的重大問題，其形成原因主要是局部組織缺血、神經病變和感染。創面水腫會壓迫表面的局部血管和淋巴系統，增加皮膚張力和局部微血管負荷，減少皮瓣供血，造成局部組織缺血，不利于創面愈合。

　　親水性敷料易與創面黏連，換藥時常引起創面撕裂；疏水性敷料雖然可以避免創面二次損傷，但不利于藥物遞送。

　　微孔列陣Janus膜，結合聚丙烯酸鈉吸水層（SAP）和硅酸鹽生物玻璃活性層（BG），構建了一種自泵型復合敷料，可避免換藥時創面二次損傷，能通過緩解組織水腫和促進血管生成，加速糖尿病創面愈合。

　　復合敷料的構建

　　該課題組首先采用靜電紡絲技術制備疏水性聚氨酯膜（PU）和親水性脫乙酰基醋酸纖維素膜（dCA），隨后將PU膜經打孔處理獲得微孔陣列ArrayPU膜，與dCA膜通過熱壓法制備微孔陣列Janus膜。如下圖所示，復合敷料由聚丙烯酸鈉超吸收層（SAP），微孔陣列Janus膜和硅酸鹽生物玻璃（BG）層構成。其中，SAP層可吸收創面滲出液膨脹，促使BG層釋放活性離子。微孔陣列Janus膜既可以使創面滲出物由創面轉移至復合敷料，又可以使生物活性離子如硅離子和鈣離子，通過ArrayPU層的微孔結構回流至創面，刺激血管生成，從而促進創面愈合。

　　▲ 復合敷料的截面圖和作用機制

　　注：SAP是聚丙烯酸鈉超吸收顆粒，BG是硅酸鹽生物玻璃顆粒，dCA是脫乙酰基醋酸纖維素，ArrayPU是微孔陣列處理的聚氨酯。

　　微孔陣列Janus膜親水/疏水性的研究

　　Janus膜層是復合敷料自泵性能的關鍵。作者以普通Janus膜（PU/dCA）為對照，通過檢測膜兩側的水接觸角，研究微孔陣列Janus膜（ArrayPU/dCA）遞送水的性能。如下圖所示，對于dCA膜一側，兩種Janus膜之間無顯著差異，主要是因為dCA具有很強的親水性，可以使水自由轉運；而對于疏水性PU膜一側，ArrayPU/dCA膜的水接觸角顯著低于PU/dCA膜，表明Janus膜疏水膜的微孔陣列結構有利于實現水性物質的可控型雙向轉運。

　　▲ PU/dCA和ArrayPU/dCA靜電紡絲Janus膜兩側的水接觸角隨時間的變化

　　SAP層、BG層和復合敷料吸水性能的研究

　　作者采用平均粒徑為15.50 ?m的聚丙烯酸鈉超吸收顆粒（SAP），通過熱壓短纖漿法制備具有不同SAP含量的超吸收層，其水吸收量和吸收率分別如下圖A和B所示。研究發現20SAP（即SAP含量為2 g）時，超吸收層的吸水能力最強。而BG層的水吸收量和吸收率遠遠低于20SAP超吸收層，表明BG層對復合敷料吸水性能無明顯貢獻。并且復合敷料的水吸收量和吸收率與SAP層無顯著差異，表明復合敷料的吸水性能主要由SAP層決定。

　　▲ 不同SAP含量的超吸收層置于去離子水中浸泡24 h的（A）水吸收量和（B）水吸收比率（*p < 0.05, **p < 0.01, ***p < 0.001）

　　復合敷料雙向水轉運性能的檢測

　　作者設計了一種體外模型來直觀觀測復合敷料的水吸收和離子回流性能，模型底部采用含有酚酞的液體池模擬有大量滲出液的創面，頂部敷上復合敷料。如左圖所示，兩種復合敷料均可以從底部液體池吸收液體膨脹。但含有微孔陣列Janus膜的復合敷料（ArrayPU/dCA/SAP-BG）還能將生物玻璃層的堿性離子轉運至液體池，與酚酞反應顯示粉紅色；而正常復合敷料（PU/dCA/SAP-BG）雖然由于生物玻璃粒子溶解，膜底部逐漸顯示粉紅色，但在實驗過程中始終無液體回流現象，進一步表明微孔陣列Janus膜具有可控型雙向轉運功能。

　　作者還通過檢測不同孔徑和孔間距復合敷料水吸收率的變化，篩選出孔徑為0.35 mm，孔間距為3 mm時，其水吸收能力最強（如圖所示）。

　　復合敷料體內修復糖尿病創面的研究

　　作者以3M Tegaderm敷料為對照，采用小鼠糖尿病創面模型來對比研究0BG復合敷料和20BG復合敷料體內修復糖尿病創面的效果。研究發現20BG組小鼠創面愈合效果顯著優于0BG和對照組。病理切片結果顯示20BG組小鼠新生上皮組織的寬度顯著低于0BG組，進一步表明微孔陣列Janus膜可回流生物活性離子，促進創面修復。血管再生可為創面修復提供營養物質，是創面修復效果的重要指標。直觀檢測和免疫組化實驗均表明20BG組小鼠新生血管數量明顯增多，表明基于微孔陣列Janus膜的復合敷料可通過促進血管再生增強創面修復。

　　▲ 復合敷料體內促進糖尿病創面愈合的效果